A pharmaceutical formulation comprises an insulin analogue or a physiologically acceptable salt thereof, wherein the insulin analogue or a physiologically acceptable salt thereof contains an insulin A-chain sequence that contains paired Histidine substitutions at A4 and A8, and optionally a substitution at A21. The formulation further contains a pharmaceutically acceptable buffer containing at least about 4 zinc ions per 6 insulin analogue molecules. The formulation forms a long-acting zinc-dependent subcutaneous depot upon subcutaneous injection. In a zinc-free formulation, the insulin analogue monomer exhibits decreased affinity for the Insulin-like Growth Factor receptor and at least 20% of the affinity for the insulin receptor of the same species, in comparison to an otherwise identical insulin or insulin analogue that does not contain the HisA4 and HisA8 substitutions.Una formulación farmacéutica comprende un análogo de insulina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde el análogo de insulina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo contiene una secuencia de cadena A de insulina que contiene sustituciones de Histidina emparejadas en A4 y A8, y opcionalmente una sustitución en A21. La formulación además contiene una solución reguladora farmacéuticamente aceptable que contiene por lo menos aproximadamente 4 iones zinc por 6 moléculas de análogo de insulina. La formulación forma un depósito subcutáneo dependiente de zinc de larga acción en la inyección subcutánea. En una formulación libre de zinc, el monómero de análogo de insulina exhibe afinidad disminuida para el receptor de Factor de Crecimiento similar a Insulina y por lo menos 20% de la afinidad para el receptor de insulina de la misma especie, en comparación con una insulina o análogo de insulina de otra manera idéntico que no contiene las sustituciones RisA4 y HisA8.
