THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION;TAGER, Andrew, M.;LUSTER, Andrew, D.
发明人:
TAGER, Andrew, M.,LUSTER, Andrew, D.
申请号：
USUS2011/021927
公开号：
WO2011/091167A3
申请日:
2011.01.20
申请国别(地区):
US
年份:
2012
代理人:
摘要：
LPA signaling through LPA1, but not LPA2, has been shown to be involved in the development of bleomycin-induced dermal fibrosis effecting both myofibroblast accumulation and TGF-β-Smad signaling. In addition, genetic deletion, preventive pharmacological inhibition, and therapeutic pharmacological inhibition of LPA1 protected mice from dermal fibrosis. For example, a selective LPA1 receptor antagonist, AM095, attenuates dermal fibrosis when initiated after tissue injury onset in a therapeutic regimen. Consequently, antagonism of LPA1 may be effective in the treatment of patients with already existing fibrosis, as would be needed for clinically useful anti-fibrotic drugs. LPA-LPA1 inhibition has the potential to be an effective new therapeutic strategy for dermal fibrosis, and that LPA1 represents a viable target for pharmacological intervention.Selon l'invention, la signalisation par le LPA par l'intermédiaire du LPA1, mais non du LPA2, s'est révélée être impliquée dans le développement de la fibrose dermique induite par la bléomycine, ayant une incidence tant sur l'accumulation de myofibroblastes que sur la signalisation par TGF-β-Smad. En outre, une délétion génétique, une inhibition pharmacologique préventive et une inhibition pharmacologique thérapeutique du LPA1 a protégé des souris d'une fibrose dermique. Par exemple, un antagoniste sélectif du récepteur LPA1, AMO95, atténue la fibrose dermique quand elle est déclenchée après l'apparition d'une lésion tissulaire dans un traitement thérapeutique. Par conséquent, l'antagonisme du LPA1 peut être efficace dans le traitement de patients ayant une fibrose déjà existante, comme il serait nécessaire pour des médicaments anti-fibrosants utiles sur le plan clinique. L'inhibition du LPA-LPA1 a le potentiel de représenter une nouvelle stratégie thérapeutique efficace de la fibrose dermique, et ce LPA1 représente une cible viable pour une intervention pharmacologique.
