One aspect of the present invention relates to double-stranded RNA (dsRNA) agent capable of inhibiting the expression of a target gene. The sense strand of the dsRNA agent comprises at least one thermally destabilizing nucleotide, and at least one said thermally destabilizing nucleotide occurring at a site opposite to the seed region (positions 2-8) of the antisense strand； and the antisense strand of the dsRNA agent comprises at least two modified nucleotides that provide the nucleotide a steric bulk that is less than or equal to the steric bulk of a 2'-OMe modification, wherein said modified nucleotides are separated by 11 nucleotides in length. Other aspects of the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these dsRNA agents suitable for therapeutic use, and methods of inhibiting the expression of a target gene by administering these dsRNA agents, e.g., for the treatment of various disease conditions.Selon un aspect, la présente invention concerne un agent d'ARN double brin (ARNdb) pouvant inhiber l'expression d'un gène cible. Le brin sens de l'agent d'ARNdb comprend au moins un nucléotide de déstabilisation thermique et au moins un desdits nucléotides de déstabilisation thermique se trouvant au niveau d'un site opposé à la "seed region"(positions 2 à 8) du brin antisens； et le brin antisens de l'agent d'ARNdb comprend au moins deux nucléotides modifiés qui permettent de conférer un volume stérique au nucléotide qui est inférieur ou égal au volume stérique d'une modification 2'-OMe, ledit nucléotides modifiés étant séparés par une longueur de 11 nucléotides. D'autres aspects de l'invention concernent des compositions pharmaceutiques comportant ces agents d'ARNdb appropriés pour une utilisation thérapeutique et des procédés d'inhibition de l'expression d'un gène cible par l'administration de ces agents d'ARNdb, par exemple pour le traitement de divers états pathologiques.
