Disclosed is a general, reversible bicyclization strategy to increase both the proteolytic stability and cell permeability of peptidyl drugs. A peptide drug is fused with a short cell-penetrating motif and converted into a conformationally constrained bicyclic structure through the formation of a pair of disulfide bonds. The resulting bicyclic peptide has greatly enhanced proteolytic stability as well as cell-permeability. Once inside the cell, the disulfide bonds are reduced to produce a linear, biologically active peptide. This strategy was applied to generate a cell-permeable bicyclic peptidyl inhibitor against the NEMO-IKK interaction.L'invention concerne une stratégie de bicyclisation à caractère général, réversible, pour augmenter à la fois la stabilité protéolytique et la perméabilité cellulaire des médicaments à base de peptidyle. Un médicament peptidique est lié par fusion à un motif de pénétration cellulaire court et converti en structure bicyclique à conformation contrainte par formation d'une paire de liaisons disulfure. Le peptide bicyclique obtenu présente une stabilité protéolytique et une perméabilité cellulaire considérablement améliorées.Une fois à l'intérieur de la cellule, les liaisons disulfure sont réduites pour produire un peptide linéaire, biologiquement actif. Cette stratégie a été appliquée pour générer un inhibiteur de peptidyle bicyclique perméable aux cellules contre l'interaction NEMO-IKK.
