LIVELY, Mark, O.,GMEINER, William, H.,SALSBURY, Freddie, R.,STUART, Chris, H.
申请号：
USUS2015/014549
公开号：
WO2015/120112A1
申请日:
2015.02.05
申请国别(地区):
WO
年份:
2015
代理人:
摘要：
Doxorubicin (Dox) is widely used for breast cancer treatment but causes serious side- effects including cardiotoxicity that may adversely impact patient lifespan even if treatment is successful. The present invention relates to selective conjugation of Dox to a single site in a DNA hairpin resulting in a highly stable complex that enables Dos to be used more effectively. Selective conjugation of Dox to G15 in the hairpin loop was verified using site-specific labeling with [2- 15N3-2-deoxyguanosme in conjunction with [1 H-15NJ 2D NM R while 1:1 stoichiometry for the conjugate was validated by ESI-QTOF mass spectrometry and UV spectroscopy. Molecular modeling indicated covalently bound Dox also intercalated into the stem of the hairpin and stability studies demonstrated the resulting Dox-conjugated hairpin (DCH) complex had a half-life > 30 h, considerably longer than alternative covalent and non- covalent complexes. Secondary conjugation of DCH with folic acid (FA) resulted in increased internalization into breast cancer cells. The dual conjugate, DCH-FA, can be used tor safer and more effective chemotherapy with Dox and this conjugation strategy can be expanded to include additional anti-cancer drugs.La doxorubicine (Dox) est largement utilisée pour le traitement du cancer du sein, mais provoque de graves effets secondaires, dont des risques de cardiotoxicité, qui peuvent avoir un impact négatif sur la durée de vie du patient même si le traitement réussit. La présente invention concerne la conjugaison sélective de la Dox à un seul site dun ADN en épingle à cheveux donnant un complexe hautement stable permettant à la Dox dêtre utilisée de façon plus efficace. La conjugaison sélective de la Dox à G15 dans la boucle en épingle à cheveux a été vérifiée à laide dun étiquetage spécifique dun site utilisant le [2-15N3-2-désoxyguanosme conjointement avec la RMN 2D [1 H-15NJ, tandis que le rapport stœchiométrique 1/1 pour le conjugué a été validé par spectrométrie de masse E
