Both JNK and LRRK2 are associated with Parkinsons disease (PD), myocardial infarction (Ml), and other medical disorders. Here we report a reasonably selective and potent kinase inhibitors (e.g., compounds 6 and 10) that bound to both JNK and LRRK2 (a dual inhibitor). A bidentate-binding strategy that simultaneously utilized the ATP hinge binding and a unique protein surface site outside of the ATP pocket was applied to the design and identification of this kind of inhibitor. Compound 6 was a potent JNK3 and modest LRRK2 dual inhibitor with an enzyme IC50 value of 12 nM and 99 nM (LRRK2-G2019S), respectively. 6 also exhibited good cell potency, inhibited LRRK2:G2019S induced mitochondrial dysfunction in SHSY5Y cells, and was demonstrated to be reasonably selective against a panel of 116 kinases from representative kinase families.Les kinases JNK et LRRK2 sont toutes deux associées à la maladie de Parkinson (PD), à linfarctus du myocarde (MI), et autres troubles médicaux. Nous décrivons aujourdhui des inhibiteurs de kinases raisonnablement sélectifs et puissants (par ex., composés 6 et 10) qui se sont liés à la fois à JNK et LRRK2 (double inhibiteur). Une stratégie de liaison bidentée qui utilisait simultanément la liaison à la charnière ATP et un site de surface de protéine unique à lextérieur de la poche ATP a été appliquée à la conception et à lidentification de ce type dinhibiteur. Le composé 6 était un double inhibiteur puissant de JNK3 et modeste de LRRK2 ayant une valeur CI50 pour les enzymes de 12 nM et de 99 nM (LRRK2-G2019S), respectivement. Le composé 6 a également fait preuve dune bonne puissance cellulaire, a inhibé la dysfonction mitochondriale induite par LRRK2:G2019S dans des cellules SHSY5Y, et sest avéré raisonnablement sélectif vis-à-vis dun panel de 116 kinases provenant de familles de kinases représentatives.
