A pharmaceutical formulation comprises an insulin analogue or a physiologically acceptable salt thereof, wherein the insulin analogue or a physiologically acceptable salt thereof contains an insulin A-chain sequence that contains paired Histidine substitutions at A4 and A8, and optionally a substitution at A21. The formulation further contains a pharmaceutically acceptable buffer containing at least about 4 zinc ions per 6 insulin analogue molecules. The formulation forms a long-acting zinc-dependent subcutaneous depot upon subcutaneous injection. In a zinc-free formulation, the insulin analogue monomer exhibits decreased affinity for the Insulin-like Growth Factor receptor and at least 20% of the affinity for the insulin receptor of the same species, in comparison to an otherwise identical insulin or insulin analogue that does not contain the HisA4 and HisA8 substitutions.약학적 제제는 인슐린 유사체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 인슐린 유사체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 짝을 이룬 히스티딘 치환을 A4 및 A8에서 함유하고 A21에서 치환을 선택적으로 함유하는 인슐린 A-사슬 서열을 포함한다. 상기 제제는 6개의 인슐린 유사체 분자당 적어도 4개의 아연 이온을 함유하는 약학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 함유한다. 상기 제제는 피하 주사시 지속성 아연-의존적 피하 침착물을 형성한다. 아연이 없는 제제에서, 상기 인슐린 유사체 모노머는 HisA4 및 HisA8 치환을 함유하지 않는 다른 일치하는 인슐린 또는 인슐린 유사체와 비교하여, 인슐린 유사 성장 인자 수용체에 대하여 감소된 활성을 나타내고 동일 종의 인슐린 수용체에 대한 친화성의 적어도 20%를 나타낸다.
