LAIHO, Marikki,COLIS, Laureen,BARROW, James C.,ERNST, Glen,SANDERS, Sarah
申请号：
USUS2015/021699
公开号：
WO2015/143293A1
申请日:
2015.03.20
申请国别(地区):
WO
年份:
2015
代理人:
摘要：
RNA polymerase I (Pol I) is a dedicated polymerase for the transcription of the 47S ribosomal RNA precursor subsequently processed into the mature 5.8S, 18S and 28S ribosomal RNAs and assembled into ribosomes in the nucleolus. Pol I activity is commonly deregulated in human cancers. Based on the discovery of lead molecule BMH-21, a series of pyridoquinazolinecarboxamides were synthesized as inhibitors of Pol I and activators of the destruction of RPA194, the Pol I large catalytic subunit protein. The present invention identifies a set of bioactive compounds, including purified stereoisomers, that potently cause RPA194 degradation that function in a tightly constrained chemical space. Pharmaceutical compositions comprising these compounds and their uses in cancer and other Pol I related diseases is also provided.La présente invention concerne lARN polymérase 1 (Pol I) qui est une polymérase consacrée à la transcription du précurseur de lARN ribosomique 47S transformé par la suite en ARN ribosomiques matures 5.8S, 18S et 28S et assemblés en ribosomes dans le nucléole. Lactivité de Pol 1 est couramment dérégulée dans les cancers chez lêtre humain. Sur la base de la découverte de la molécule majeure BMH-21, une série de pyridoquinazolinecarboxamides ont été synthétisés en tant quinhibiteurs de Pol I et activateurs de la destruction de RPA194, la protéine grande sous-unité catalytique de Pol I. La présente invention identifie un ensemble de composés biologiquement actifs, y compris des stéréoisomères purifiés, qui causent une puissante dégradation de RPA194 qui fonctionnent dans un espace chimique étroitement restreint. Linvention porte également sur des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et leurs utilisations dans les cancers et dautres maladies associées à Pol 1.
