Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM);Sorbonne Université;Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP);Université de Paris
发明人:
申请号：
EP18773981.8
公开号：
EP3684471A1
申请日:
2018.09.19
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
Autophagy is typically activated by starvation, allowing cells and organisms to mobilize their energy reserves. It is known that pharmacological modulation of autophagy represents a therapeutic potential. Here the inventors report that a protein that is released from cells in an unconventional, autophagy-dependent manner, namely, diazepam binding inhibitor (DBI), regulates autophagy. In particular, the inventors demonstrate that DBI inhibits autophagy and that the supply of recombinant DBI to mice enhanced glycolysis, enhanced lipogenesis, and inhibited fatty acid oxidation. The inventors show that neutralisation of DBI by a monoclonal antibody and an active immunization by means of an immunogenic DBI derivative eliciting autoantibodies induce autophagy and lead to metabolic changes that increase starvation-induced weight loss, reduce food intake upon refeeding, and reduce weight gain in response to hypercaloric diets. Accordingly, the present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for modulating autophagy based on the modulation of the activity or expression of DBI.L'autophagie est typiquement activée par la famine, permettant aux cellules et aux organismes de mobiliser leurs réserves d'énergie. Il est connu que la modulation pharmacologique de l'autophagie représente un potentiel thérapeutique. Les inventeurs ont démontré ici qu'une protéine qui est libérée à partir de cellules d'une manière non conventionnelle, dépendante de l'autophagie, à savoir, un inhibiteur de la liaison du diazépam (DBI), régule l'autophagie. En particulier, les inventeurs démontrent que le DBI inhibe l'autophagie et que l'apport de DBI recombinant à des souris améliore la glycolyse, améliore la lipogenèse et inhibe l'oxydation d'acide gras. Les inventeurs ont montré que la neutralisation de DBI par un anticorps monoclonal et une immunisation active au moyen d'un dérivé immunogène de DBI provoquant des auto-anticorps induisent l'autophagie et conduisent à des changemen
