A two-chain insulin analogue contains an A chain modified by (i) a monomeric glucose-binding element at or near its N terminus and (ii) a B chain modified by at or near its C terminus by an element that reversibly binds to the monomeric glucose-binding element such that this linkage is displaceable by glucose. The monomeric glucose-binding element may be phenylboronic acid derivative (optionally halogenated). The B chain may be modified by a diol-containing element derived from a monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide, a non-saccharide diol-containing moiety or a α-hydroxycarboxylate-containing moiety. The analogue can be manufactured by trypsin-mediated semi-synthesis. Formulations can be at strengths U-10 to U-1000 in soluble solutions at pH 7.0-8.0 with or without zinc ions at a molar ratio of 0.0-3.0 ions per insulin analogue monomer. A patient with diabetes mellitus may be treated with subcutaneous, intraperitoneal, or oral administration of a physiologically effective amount of the insulin analogue.La présente invention concerne un analogue de l'insuline à deux chaînes contenant une chaîne A modifiée par (i) un élément de liaison au glucose monomère au niveau ou à proximité de son extrémité N-terminale et (ii) une chaîne B modifiée au niveau ou à proximité de son extrémité C-terminale par un élément qui se lie de manière réversible à l'élément de liaison au glucose monomère, de telle sorte que cette liaison est déplaçable par le glucose. L'élément de liaison au glucose monomère peut être un dérivé de l'acide phénylboronique (éventuellement halogéné). La chaîne B peut être modifiée par un élément contenant un diol dérivé d'un monosaccharide, d'un disaccharide ou d'un oligosaccharide, d'un fragment contenant un diol non-saccharide ou d'un fragment contenant un alpha-hydroxycarboxylate. L'analogue peut être fabriqué par semi-synthèse à médiation par la trypsine. Des formulations peuvent être à des intensités de U-10 à U-1000 dans des solutions solubles à
