CHOI, SU YOUNG,최수영,HWANG, HYUN SOOK,황현숙,UM, WON SIK,음원식,KIM, DAE WON,김대원,PARK, JIN SEO,박진서,KIM, DUK SOO,김덕수
申请号：
KR1020110064429
公开号：
KR1020130003243A
申请日:
2011.06.30
申请国别(地区):
KR
年份:
2013
代理人:
摘要：
PURPOSE: A PRAS40 fusion protein with improved cell penetration efficiency is provided to effectively suppress reactive oxygen species(ROS) generation and to be used s a therapeutic agent for treating Parkinson`s disease. CONSTITUTION: A PRAS40 fusion protein contains 9-15 amino acid residues and improves cell penetration efficiency by covalent bond of a transport domain with at least one end of PRAS40(proline-rich Akt substrate 40). The transport domain is HIV Tat 49-57 residue, oligolysine, oligoarginine, or oligo(lysine,arginine). A pharmaceutical composition for preventing and treating Parkinson`s disease, Huntingtun`s disease, Alzheimer`s disease, cerebral ischemia contains the PRAS40 fusion protein as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.파킨슨병은 흑색질에서 도파민 뉴런의 손실이 주요 원인이 되어 발병하며, 신경세포 내측에 루이체 (Lewy bodies)를 축적시킨다. 가장 특징적인 증세는 진전, 운동완만증, 강직 및 자세 불안정이다. 포스파티딜이노시톨 3-카이네이즈/AKT/라파마이신 신호경로의 포유류 타겟은 세포 성장, 생존 및 사멸 조절에 결정적인 역할을 수행한다. PRAS40 (Proline-rich Akt substrate 40)은 랩터-mTORC1 복합체에 결합함으로써 mTORC1 활성의 반대조절에 관여한다. 본 발명자들은 인 비트로와 인 비보에서 PRAS40 융합단백질이 MPP+에 의해 유도된 산화 스트레스로부터 도파민 뉴런 세포를 보호할 수 있는지를 시험하였고, 그 결과 도파민 뉴런 세포의 생존율이 증가하였다. 세포도입된 PRAS40 융합단백질은 MPP+에 의해 유도된 활성산소종 생산을 효과적으로 억제하였고, SH-SY5Y 세포에서 세포사멸을 상당한 정도로 약화시켰다. 또한, MPTP에 의해 유도된 마우스 파킨슨병 모델에서 크레실 바이올렛 염색 및 타이로신 수산화효소 면역염색은 PRAS40 융합단백질이 뇌혈관장벽을 효율적으로 가로질러 흑색질에서 도파민 뉴런세포를 보호할 수 있음을 보여주었다. 이상의 결과를 종합하면 PRAS40 융합단백질은 산화 스트레스에 의해 유도된 파킨슨병의 치료제로서 이용될 수 있다.
