Described herein is the use of phage display antibody engineering technology and synthetic peptide screening to identify SDl and SD2, human single-domain antibodies to mesothelin. SDl recognizes a conformational epitope at the C-terminal end (residues 539-588) of human mesothelin close to the cell surface. SD2 binds full-length mesothelin. To investigate SDl as a potential therapeutic agent, a recombinant human Fc (SDl-hFc) fusion protein was generated. The SDl-hFc protein exhibits strong complement-dependent cytotoxicity (CDC), in addition to antibody- dependent cellular cytotoxicity (ADCC), against mesothelin-expressing tumor cells. Furthermore, the SDl-hFc protein causes significant tumor growth inhibition of tumor xenografts in nude mice. SDl and SD2 are the first human single-domain antibodies targeting mesothelin-expressing tumors.La présente invention concerne lutilisation de la technologie de manipulation danticorps par présentation sur phage et le criblage de peptides synthétiques pour identifier des anticorps humains à domaine unique, SD1 et SD2, dirigés contre la mésothéline. SD1 reconnaît un épitope conformationnel à lextrémité C-terminale (résidus 539 à 588) de la mésothéline humaine proche de la surface cellulaire. SD2 se lie à la mésothéline pleine longueur. Pour déterminer si SD1 est un agent thérapeutique potentiel, une protéine de fusion de Fc humain recombinant (SD1-hFc) a été générée. La protéine SD1-hFc présente une puissante cytotoxicité dépendant du complément (CDC), en plus dune cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), contre les cellules cancéreuses exprimant la mésothéline. En outre, la protéine SD1-hFc inhibe de manière importante la croissance de xénogreffes cancéreuses chez les souris nude. SD1 et SD2 sont les premiers anticorps humains à domaine unique ciblant les tumeurs exprimant la mésothéline.
