One aspect of the present invention relates to double-stranded RNA (dsRNA) agent capable of inhibiting the expression of a target gene. The antisense strand of the dsRNA molecule comprises at least one thermally destabilizing nucleotide occurring at a seed region； the dsRNA comprises at least four 2'-fluoro modifications, and the sense strand of the dsRNA molecule comprises ligand, wherein the ligand is an ASGPR ligand. Other aspects of the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these dsRNA molecules suitable for therapeutic use, and methods of inhibiting the expression of a target gene by administering these dsRNA molecules, e.g., for the treatment of various disease conditions.Un aspect de la présente invention concerne un agent ARN double brin (ARNdb) pouvant inhiber l'expression d'un gène cible. Le brin antisens de la molécule d'ARNdb comprend au moins un nucléotide de déstabilisation thermique apparaissant au niveau d'une région de germe ； l'ARNdb comprend au moins quatre modifications 2 '-fluoro, et le brin sens de la molécule d'ARNdb comprend un ligand, le ligand étant un ligand ASGPR. D'autres modes de réalisation de l'invention concernent des compositions pharmaceutiques comprenant ces molécules d'ARNdb appropriées pour une utilisation thérapeutique, et des méthodes d'inhibition de l'expression d'un gène cible par l'administration de ces molécules d'ARNdb, par ex., pour le traitement de divers états pathologiques.
