Matrix metalloproteases (MMPs) play many important roles in normal and pathological remodeling processes including atherothrombotic disease, inflammation, angiogenesis and cancer. This invention relates to the activation of protease-activated receptor-1 (PAR-1) by endogenous platelet MMP-1 collagenase on the surface of platelets. Exposure of platelets to fibrillar collagen converts the surface-bound pro-MMP-1 zymogen to active MMP-1, which promotes aggregation through PAR-1, MMP-1 is shown to cleave the PAR-1 extracellular domain at a novel site, which then strongly activates Rho-GTP signaling pathways, cell shape change and motility, and MAPK signaling. Blockade of MMP-PAR 1 suppresses thrombogenesis under arterial flow conditions and inhibited thrombosis in animals. These studies provide a link between matrix-dependent activation of metalloproteases and platelet-G protein signaling and identify MMP- 1/PAR-1 as a new target for the treatment and prevention of arterial thrombosis and other thrombotic diseases.マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、アテローム血栓性疾患、炎症、脈管形成、がんを初めとする正常なリモデリングプロセス及び病理的リモデリングプロセスにおいて多くの重要な役割を果たしている。本発明は血小板表面上の内因性血小板MMP-1コラゲナーゼによるプロテアーゼ活性化受容体-1(PAR-1)の活性化に関する。血小板が線維性コラーゲンに曝されると、表面結合pro-MMP-1チモーゲンが、PAR-1を介した凝集を促進する活性型MMP-1に変換される。MMP-1は、PAR-1細胞外ドメインを新規な部位で切断し、これがその後、Rho-GTPシグナル伝達経路、細胞の形態変化及び運動性、並びにMAPKシグナル伝達を強く活性化することが示されている。MMP-PAR1を遮断すると、動脈流下で血栓形成が抑制され、動物の血栓症が抑制された。これらの研究は、メタロプロテアーゼのマトリックス依存性活性化と血小板-Gタンパク質シグナル伝達を関連付け、動脈血栓症及びその他の血栓性疾患を処置及び防止するための新規な標的としてMMP-1/PAR-1を同定するものである。【選択図】図6G
