INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE);UNIVERSITÉ DE PARIS;CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS)
发明人:
MANGENEY, Marianne,BISMUTH, Georges,ROUX, Arthur
申请号：
EPEP2020/054432
公开号：
WO2020/169707A1
申请日:
2020.02.20
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present invention relates the treatment of latent virus infection. A pharmacological and specific inhibitor of FOXO1, the AS1842856 compound, has been used both in vitro and in vivo to uncover the role of FOXO1 in various cellular models (14–20). Using this drug the inventors were able to show that FOXO1 inhibition alone was sufficient to trigger a G0→G1 transition of human peripheral blood T cells (PBT) upstream of the R restriction point of the cell cycle leading to a reactivation of the latent T cells. This transition was characterized by a parallel increase in cell size, metabolic activity and RNA synthesis. The inventors also showed that FOXO1 inhibition was accompanied by the inactivation of the SAMHD1 HIV restriction factor together with a permissiveness of resting human CD4+ T cells to lentiviral infection. They finally demonstrated using HIV-1 latency models that the drug reactivates HIV-1 provirus. Thus, the present invention relates to a FOXO1 inhibitor reactivating latent viruses in host-cell reservoirs for use in the treatment of latent viruses' infection in a subject in need thereof.La présente invention concerne le traitement d'une infection virale latente. Un inhibiteur pharmacologique et spécifique de FOXO1, le composé AS1842856, a été utilisé à la fois in vitro et in vivo pour mettre au jour le rôle de FOXO1 dans divers modèles cellulaires (14-20). A l'aide de ce médicament, les inventeurs ont montré que l'inhibition de FOXO1 est à elle seule suffisante pour déclencher une transition G0→G1 des cellules T du sang périphérique humain (PBT) en amont du point de restriction R du cycle cellulaire conduisant à une réactivation des cellules T latentes. Cette transition est caractérisée par une augmentation parallèle de la taille des cellules, de l'activité métabolique et de la synthèse de l'ARN. Les inventeurs ont également montré que l'inhibition de FOXO1 est associée à une inactivation du facteur de restriction du VIH SAMHD1 conjuguée à une permissi
