University Of Virginia Patent Foundation;Hampton University
发明人:
申请号：
EP18819570.5
公开号：
EP3641783A1
申请日:
2018.06.22
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present application provides compositions and methods for preparing and using "heavy" nucleotide derivatives of thymidine or uridine by replacing the oxygen atom attached to one or more of positions with non-radioactive oxygen-18 (18O), administering it to a subject to target a tumor including incorporation into tumor cell DNA, and then treating the tumor with proton beam therapy to transmutate the 18O to 18F, resulting in a break of the new fluorine-phosphorous bond. This chemical event destabilizes ribose-phosphate DNA back-bone and base pairing thus produce single- and double strand breaks, clusters lesions that can lead to irreparable DNA damage and enhanced tumor cell killing. The atomic, chemical, and physical aspects result in the use of lower radiation doses and significantly alter acute and late morbidity of radiotherapy. Heavy thymidine and heavy uridine derivatives labeled with 18O have been made and tested.La présente demande concerne des compositions et des procédés de préparation et d'utilisation de dérivés nucléotidiques "lourds" de thymidine ou d'uridine par remplacement de l'atome d'oxygène fixé à une ou plusieurs positions par de l'oxygène-18 (18O) non radioactif, leur administration à un sujet pour cibler une tumeur comprenant leur incorporation dans l'ADN des cellules tumorales, puis le traitement de la tumeur par une thérapie par faisceau de protons pour transmuter le 18O en 18F, et induire ainsi une rupture de la nouvelle liaison fluor-phosphore. Cet événement chimique déstabilise le squelette ADN ribose-phosphate et l'appariement des bases, générant ainsi des cassures simple et double brin, des lésions d'agrégats qui peuvent conduire à des lésions irréparables de l'ADN et à une destruction améliorée des cellules tumorales. Les aspects atomiques, chimiques et physiques permettent l'utilisation de plus faibles doses de rayonnement et modifient de manière significative la morbidité aiguë et tardive de la radiothérapie. Des dérivés de thymidin
