H. LEE MOFFITT CANCER CENTER AND RESEARCH INSTITUTE; INC.
发明人:
SEBTI, Said M.,HAMILTON, Andrew D.,SILL, Kevin,CARIE, Adam
申请号：
USUS2012/021049
公开号：
WO2012/097133A2
申请日:
2012.01.12
申请国别(地区):
WO
年份:
2012
代理人:
摘要：
A novel BH3 α-helical mimetic, BH3-M6, which binds to Bcl-XL and prevents its binding to fluorescently-labeled Bak-BH3 peptide in vitro with an IC50 value of 734 nM is presented herein. BH3-M6 is a pan-Bcl-2 antagonist that inhibits the binding of Bcl-XL, Bcl-2 and Mcl-1 to multi-domain Bax or Bak, or BH3-only Bim or Bad in a cell-free system and in intact human cancer cells, freeing up pro-apoptotic proteins to induce apoptosis. BH3-M6-induced apoptosis is caspase- and Bax- dependent. Furthermore, human cancer cells with high Bcl-2 or Bcl-XL levels are more sensitive to BH3-M6-induced cell death, suggesting that this compound can overcome drug resistance due to Bcl-2 or BCI-XL overexpression. The pan-Bcl-2 inhibitor BH3-M6 may be encapsulated in a micelle to provide a more bioavailable therapeutic agent. Specifically, the BH3-M6 compound may be encapsulated within a micelle comprising a multiblock copolymer according to the methods described herein.La présente invention concerne un nouveau mimétique de BH3 en hélice α, BH3-M6, qui se lie à Bcl-XL et empêche in vitro sa liaison au peptide Bak-BH3 à marquage fluorescent avec une valeur de CI50 de 734 nM. BH3-M6 est un antagoniste de pan-Bcl-2 qui inhibe la liaison de Bcl-XL, Bcl-2 et Mcl-1 à Bax ou Bak à multi-domaines ou à Bim ou Bad à domaine BH3 dans un système sans cellule et dans des cellules humaines cancéreuses intactes, ce qui libère les protéines pro-apoptotiques pour induire une apoptose. Lapoptose induite par BH3-M6 est dépendante de la caspase et de Bax. En outre, les cellules humaines cancéreuses contenant des taux élevés de Bcl-2 ou de Bcl-XL sont plus sensibles à une mort cellulaire induite par BH3-M6, ce qui suggère que ce composé peut résoudre le problème lié à la pharmacorésistance due à la surexpression de Bcl-2 ou de BCI-XL. Linhibiteur BH3-M6 de pan-Bcl-2 peut être encapsulé dans une micelle pour obtenir un agent thérapeutique possédant une meilleure biodisponibilité. Plus précisément, le composé
