INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE);CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS);UNIVERSITÉ PAUL SABATIER TOULOUSE III
发明人:
JOFFRE, Olivier,BINET, Bénédicte,ADOUE, Véronique,MALBEC, Agathe,LAVIOLETTE, Karl
申请号：
EPEP2019/079603
公开号：
WO2020/089273A1
申请日:
2019.10.30
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present invention relates to the treatment of T- helper type 2 (Th2)-mediated disease. Here, the inventors set out to investigate at the genome level the effects of SETDB1-dependent H3K9me3 deposition on CD4 T cell activation, differentiation and commitment. By using conditional Setdb1-/- mice, they show that SETDB1 restricts Th1 cell priming and ensures Th2 cell integrity. Unlike their wild-type counterparts, SETDB1-deficient Th2 cells readily express the entire Th1 gene network when exposed to the Th1-instructing cytokine IL-12. More, SETDB1 methylates H3K9 at a subset of ERVs that flank and repress Th1 enhancers or behave themselves as cis-regulatory elements of a large network of Th1 genes, including Ifng, Stat4, Runx3 and Tbx21. Therefore, H3K9me3 deposition by SETDB1 locks the Th1 gene expression program and thus ensures T cell lineage integrity by repressing a repertoire of ERVs that have been co-opted to behave as Th1 lineage-specific cis-regulatory modules. Thus, the invention relates to a SETDB1 inhibitor for use in a method for increasing the Th1/Th2 ratio of an immune response in a subject in need thereof.La présente invention concerne le traitement d'une maladie médiée par le T-auxiliaire de type 2 (Th2). Ici, les inventeurs ont entrepris de rechercher au niveau du génome les effets du dépôt H3K9me3 dépendant du SETDB1 sur l'activation cellulaire, la différenciation et l'engagement du CD4 T. En utilisant des souris Setdb1-/- conditionnelles, ils ont montré que SETDB1 restreint l'amorçage des cellules Th1 et assure l'intégrité des cellules Th2. Contrairement à leurs homologues de type sauvage, les cellules Th2 déficientes en SETDB1 expriment facilement l'ensemble du réseau de gènes Th1 lorsqu'elles sont exposées à la cytokine IL -12 instruisant les cellules Th1. En outre, le SETDB1 méthylate le H3K9 au niveau d'un sous-ensemble d'ERV qui encadrent et repoussent des amplificateurs Th1 ou se comportent comme des éléments cis-régulateurs d'un grand rése
