The proteasome inhibitors of this invention are peptide-based compounds with a short linear sequence of amino acids. A cyclic oxo or thio group is attached to the N terminal amino acid. A protein-reactive electrophilic group such as an epoxyketone, an aziridinylketones, or a beta lactone is attached to the C terminal amino acid. Upon contact with a proteasome complex in a target cell, the electrophilic group reacts with a functional group in or near a binding pocket or active site of the proteasome, forming a covalent bond and thereby inactivating the proteasome. These and other proteasome inhibitors can be screened for inhibition activity and an ability to selectively eliminate senescent cells or cancer cells. Compounds with the requisite activity can be developed for the treatment of conditions such as osteoarthritis, ophthalmic disease, pulmonary disease, and atherosclerosis.La présente invention concerne des inhibiteurs de protéasome qui sont des composés à base de peptides ayant une courte séquence linéaire d'acides aminés. Un groupe oxo ou thio cyclique étant fixé à l'acide aminé de l'extrémité N-terminale. Un groupe électrophile réactif aux protéines tel qu'une époxycétone, aziridinylcétones ou bêta-lactone est fixé à l'acide aminé de l'extrémité C-terminale. Au contact d'un complexe de protéasome dans une cellule cible, le groupe électrophile réagit avec un groupe fonctionnel dans ou à proximité d'une poche de liaison ou d'un site actif du protéasome, formant une liaison covalente et désactivant ainsi le protéasome. Les inhibiteurs de protéasome selon l'invention ainsi que d'autres inhibiteurs de protéasome peuvent être criblés pour une activité d'inhibition et une capacité d'élimination sélective de cellules sénescentes ou de cellules cancéreuses. Les composés ayant l'activité requise peuvent être développés pour le traitement d'affections telles que l'arthrose, la maladie ophtalmique, la maladie pulmonaire et l'athérosclérose.
