DÉRIVÉS DE BIS-FURANE EN TANT QUE STABILISATEURS DE LA TRANSTHYRÉTINE (TTR) ET INHIBITEURS D'AMYLOÏDE POUR LE TRAITEMENT DE LA POLYNEUROPATHIE AMYLOÏDE FAMILIALE (FAP)
The design and synthesis of a novel bis-furan scaffold tailored for high efficiency at inhibiting transthyretin amyloid formation is reported. In vitro results show that the discovered compounds are more efficient inhibitors of amyloid formation than tafamidis, a drug currently used in the treatment of familial amyloid polyneuropathy (FAP), despite their lower molecular weight and lipophilicity. Moreover, ex vivo experiments with the strongest inhibitor in the series, conducted in human blood plasma from normal and FAP Val30Met-transthyretin carriers, disclose remarkable affinity and selectivity profiles. The promises and challenges facing further development of this compound are discussed under the light of increasing evidence implicating transthyretin stability as a key factor not only in transthyretin amyloidoses and several associated co-morbidities, but also in Alzheimer's disease.La présente invention concerne la conception et la synthèse d'un nouvel échafaudage bis-furane conçu pour inhiber avec une efficacité élevée la formation d'amyloïdes à partir de la transthyrétine. Des résultats in vitro montrent que les composés découverts sont des inhibiteurs plus efficaces de formation d'amyloïdes que le tafamidis, un médicament actuellement utilisé dans le traitement de la polyneuropathie amyloïde familiale (FAP), malgré leur poids moléculaire inférieur et leur caractère lipophile. De plus, des expériences ex vivo avec l'inhibiteur le plus puissant de la série, réalisées sur du plasma sanguin humain par rapport à des vecteurs normaux et de FAP Val30Met-transthyrétine, montrent des profils d'affinité et de sélectivité remarquables. Les défis et les promesses du développement plus avant de ce composé sont présentés à la lumière d'un nombre croissant de preuves impliquant la stabilité de la transthyrétine en tant que facteur clé dans des amyloïdoses à transthyrétine et de plusieurs co-morbidités associées, mais également dans la maladie d'Alzheimer.
