UTILISATION D'AGONISTES DE COACTIVATEUR 1-ALPHA DE RÉCEPTEUR ACTIVÉ PAR LES PROLIFÉRATEURS DES PEROXYSOMES GAMMA (PGC1Α) POUR AMÉLIORER L'EXPANSION EX VIVO DE LYMPHOCYTES INFILTRANT LES TUMEURS (TIL)
UNIVERSITY OF PITTSBURGH - OF THE COMMONWEALTH SYSTEM OF HIGHER EDUCATION
发明人:
DELGOFFE, Greg, M.
申请号：
USUS2017/035928
公开号：
WO2017/210677A1
申请日:
2017.06.05
申请国别(地区):
US
年份:
2017
代理人:
摘要：
The present disclosure provides methods for expanding tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), such as tumor-infiltrating T cells, utilizing an agonist of PGC1α in vivo, ex vivo, or both. Exhausted T cells present in the TIL population fail to effectively proliferate, produce cytokines, or kill target cells. The present disclosure provides methods to correct these defects through the use of pharmacologic agents to reprogram the metabolism of the exhausted intratumoral T cells. Exemplary agonists of PGC1α include proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma agonists (e.g., a thiazolidinedione (TZD), aleglitazar, farglitazar, muraglitazar, or tesaglitazar), AMPK activators (e.g., 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide, AICAR), and sirtuin activators (e.g., resveratrol, SRT1720, SRT2104, SRT2183, SRT1460). Also provided are kits can compositions that can be used with such methods.La présente invention concerne des procédés d'expansion de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), tels que des lymphocytes T infiltrant les tumeurs, utilisant un agoniste de PGC1α in vivo, ex vivo, ou les deux. Les lymphocytes T épuisés présents dans la population TIL ne parviennent pas à proliférer efficacement, produisent des cytokines ou tuent les cellules cibles. La présente invention concerne des procédés pour corriger ces défauts par l'utilisation d'agents pharmacologiques pour reprogrammer le métabolisme des lymphocytes T intratumoraux épuisés. Des exemples d'agonistes de PGC1α comprennent des agonistes du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-gamma (par exemple, une thiazolidinedione (TZD), l'aléglitazar, le farglitazar, le muraglitazar, ou le tésaglitazar), des activateurs d'AMPK (par exemple, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide, AICAR), et des activateurs de sirtuine (par exemple, le resvératrol, SRT1720, SRT2104, SRT2183, SRT1460). Des kits pouvant être utilisés avec ces méthodes sont également décrits.
