The present invention provides compositions and methods for treating hyperglycemia, insulin resistance, and associated organ damage, including in some embodiments diabetes mellitus (type 1 or 2), metabolic syndrome, obesity, fatty liver diseases, or kidney disease. In various embodiments, the invention involves administering a regimen of larazotide (or a derivative of larazotide) to a subject. In various embodiments, the regimen reduces dysfunction of the gastrointestinal epithelial barrier, thereby improving glycemic control. In various embodiments, the regimen of larazotide improves the effectiveness of conventional pharmaceutical interventions for hyperglycemia or diabetes mellitus.La présente invention concerne des compositions et des méthodes de traitement de l'hyperglycémie, de la résistance à l'insuline et de lésions d'organe associées, comprenant dans certains modes de réalisation le diabète sucré (type 1 ou 2), le syndrome métabolique, l'obésité, les maladies hépatiques grasses, ou la maladie rénale. Dans divers modes de réalisation, l'invention implique l'administration d'un régime de larazotide (ou d'un dérivé de larazotide) à un sujet. Dans divers modes de réalisation, le régime réduit un dysfonctionnement de la barrière épithéliale gastro-intestinale, améliorant ainsi la régulation glycémique. Dans divers modes de réalisation, le régime de larazotide améliore l'efficacité d'interventions pharmaceutiques classiques pour l'hyperglycémie ou le diabète sucré.