The proteasome inhibitor of the present invention is a peptide compound having a short linear sequence of amino acids. A cyclic oxo group or a cyclic thio group is bound to the amino acid N-terminus. A protein-reactive electrophilic group such as, for example, epoxy ketone, aziridinyl ketone, or β-lactone is attached to the amino acid C-terminus. Upon contact with the proteasome complex in the target cell, the electrophilic group reacts with a functional group at or near the binding pocket or active site of the proteasome to form a covalent bond, thereby inactivating the proteasome Become These and other proteasome inhibitors can be screened for inhibitory activity and the ability to selectively eliminate senescent or cancer cells. Compounds having the requisite activity can be developed for the treatment of diseases such as, for example, osteoarthritis, eye disease, lung disease, and atherosclerosis.本発明のプロテアソーム阻害物質は、アミノ酸の短い直鎖状配列を有するペプチド系化合物である。環状オキソ基または環状チオ基がアミノ酸N末端に結合している。例えばエポキシケトン、アジリジニルケトン、またはβ－ラクトンなどのタンパク質反応性求電子基が、アミノ酸C末端に結合している。標的細胞におけるプロテアソーム複合体との接触により、求電子基は、プロテアソームの結合ポケットまたは活性部位において、もしくはそれらの近くにおいて、官能基と反応して、共有結合を形成し、それによってプロテアソームを不活性化する。これらのプロテアソーム阻害物質、および他のプロテアソーム阻害物質は、阻害活性および老化細胞またはがん細胞を選択的に排除する能力をスクリーニングされ得る。必要な活性を有する化合物は、例えば、変形性関節症、眼疾患、肺疾患、およびアテローム性動脈硬化症などの疾患の治療用に開発され得る。
