Les Laboratoires Servier;Université Grenoble Alpes;Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives;(INSERM) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
发明人:
申请号：
EP18789451.4
公开号：
EP3701027A1
申请日:
2018.10.26
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
Using chemical proteomics with a potent unique irreversible inhibitor, inventors found that major brain tubulin carboxypeptidase (TCP)is a complex of vasohibin-1 (VASH1) with the Small Vasohibin-Binding Protein (SVBP). VASH1 and its homologue vasohibin-2 (VASH2), when complexed with SVBP, exhibit robust and specific Tyr/Phe carboxypeptidase activity on microtubules. Accordingly inventors are the first to identify the enzymatic activity of vasohibin and vasohibin/SVBP complex. Knock down of vasohibins or SVBP in cultured neurons results in a marked reduction of tyrosinated α-tubulin levels and onset of severe differentiation defects. Furthermore, knock down of vasohibins disrupts neuronal migration in developing mouse neocortex. These results establish vasohibin/SVBP complexes as TCP enzymes. Accordingly, the present invention relates methods and pharmaceutical compositions for treating tubulin carboxypeptidases (TCP) associated diseases such as neurological disorders and cardiovascular diseases with an inhibitor of activity or expression of Vasohibinor Vasohibin/SVBP complex.En utilisant la protéomique chimique avec un puissant inhibiteur irréversible unique, les inventeurs ont découvert que la principale tubuline carboxypeptidase (TCP) cérébrale est un complexe de vasohibine-1 (VASH1) avec la petite protéine se liant à la vasohibine (SVBP). Une fois complexée avec la SVBP, la VASH1 et son homologue, la vasohibine-2 (VASH2), manifestent une activité Tyr/Phe carboxypeptidase robuste et spécifique sur les microtubules. Par conséquent, les inventeurs sont les premiers à avoir identifié l'activité enzymatique de la vasohibine et du complexe vasohibine/SVBP. Le désamorçage des vasohibines ou de la SVBP dans des neurones cultivés engendre une réduction marquée des taux d'α-tubuline tyrosinée et de l'apparition d'importants défauts de différenciation. En outre, le désamorçage des vasohibines interrompt la migration neuronale dans le développement du néocortex des souris. C
