Compositions of small molecules as binding ligands and methods of use thereof for the modulation of the protein activity of the proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9)
The present invention relates to the field of PCSK9 biology and compositions of small molecule ligands and methods of use for the modulation of biological activity of PCSK9. In particular, the present invention provides compositions of small molecule compounds that modulate the circulating levels of low density lipoprotein by altering the conformation of the protein PCSK9. The binding of these small molecule ligands to PCSK9 alters the protein conformation, alters the interaction between PCSK9 and the endogenous low density lipoprotein receptor, and circulating LDL -It can lead to an increase or decrease in cholesterol levels. High LDL-cholesterol levels are associated with an increased risk for heart disease. Since low LDL-cholesterol levels can be problematic in other conditions such as liver dysfunction, small molecule ligands that can raise LDL levels also have utility.本発明は、ＰＣＳＫ９生物学の分野ならびにＰＣＳＫ９の生物学的活性のモジュレーションのための小分子リガンドの組成物および使用の方法に関する。特に、本発明は、タンパク質ＰＣＳＫ９のコンホメーションを変更することによって、低密度リポタンパク質の循環レベルをモジュレートする小分子化合物の組成物を提供する。これらの小分子リガンドとＰＣＳＫ９との結合は、タンパク質のコンホメーションを変更して、ＰＣＳＫ９と内因性の低密度リポタンパク質受容体との間の相互作用を改変し、そして、循環しているＬＤＬ－コレステロールのレベルの増減をもたらすことができる。高いＬＤＬ－コレステロールレベルは、心疾患に対する危険性の増加と関連する。低いＬＤＬ－コレステロールレベルは、肝機能障害などの他の状態において問題となり得るので、ＬＤＬレベルを上昇させることができる小分子リガンドにも有用性がある。
