In the past decade a great deal of structural information for class A-GPCRs (G protein-coupled receptors) has emerged. However, the structural and electronic basis of ligand selectivity for closely related receptor subtypes such as the angiotensin receptors AT1aR and AT2R, which present completely diverse biological functions in response to the same ligand, is poorly understood. In order to monitor complex responses in bio systems it is useful to have ligands that present a gradient in terms of selectivity. In this study we present an efficient method to tune ligand selectivity for the two angiotensin II receptor subtypes, AT1aR and AT2R, by controlling aromatic - prolyl interactions in angiotensin II, through alternation of aromatic electronics. On the basis of this strategy, an AT2R selective and high affinity agonist analogue (Ki=3 nM) was obtained.Ces dix dernières années, une grande quantité d'informations structurales pour les GPCR de classe A (récepteurs couplés aux protéines G) a émergé. Cependant, la base structurale et électronique de sélectivité de ligand pour des sous-types de récepteurs étroitement apparentés tels que les récepteurs de l'angiotensine AT1ar et AT2R, qui présentent des fonctions biologiques complètement diverses en réponse au même ligand, est comprise de façon médiocre. Pour surveiller des réponses complexes dans des biosystèmes, il est utile d'avoir des ligands qui présentent un gradient en termes de sélectivité. Dans cette étude, nous présentons une méthode efficace pour régler une sélectivité de ligand pour les deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II, AT1aR et AT2R, par contrôle des interactions aromatique-prolyle dans l'angiotensine II, par alternance de l'électronique aromatique. Sur la base de cette stratégie, un analogue sélectif pour AT2R et agoniste d'affinité élevée (Ki = 3 nM) a été obtenu.
