The present invention relates to substituted macrocylic pyrimidine derivatives of Formula (I) wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention have EF2K inhibitory activity and optionally also Vps34 inhibitory activity. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.La présente invention concerne des dérivés de pyrimidine macrocycliques de formule (I) dans laquelle les variables ont la signification définie dans les revendications. Les composés selon la présente invention présentent une activité inhibitrice de EF2K et éventuellement, également, une activité inhibitrice de Vps34. La présente invention concerne en outre des procédés de préparation de ces nouveaux composés, des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés en tant que principe actif, ainsi que l'utilisation desdits composés comme médicament.