프레이네 에디 얀 에드가르드,윌렘스 마르크,엠브레흐츠 베르너 콘스탄트 요한,반 에멜렌 크리스토프,반 브란트 스벤 프란시우스 안나,롬보우츠 프레데릭 얀 리타
申请号：
KR1020077011771
公开号：
KR1014285060000B1
申请日:
2005.12.08
申请国别(地区):
KR
年份:
2014
代理人:
摘要：
The present invention is drawn to 2,4 (4,6) pyrimidine derived macrocyclcs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of making said compounds. The compounds disclosed herein are inhibitors of EGF receptor tyrosine kinases and are useful for treating cell proliferative disorders, including atherosclerosis, restenosis, and cancer.본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:상기 식에서,Z1 및 Z2는 NH를 나타내고；Y는 -C3-9알킬-； -C3-9알케닐-； -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-； -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-； C1-6알킬-CO-NH-； -C1-6알킬-NH-CO-； C1-2알킬-CO-Het10-CO-； C1-3알킬-NH-CO-Het3-； -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-； -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-； -NH-CO-L2-NH-； -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-； -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-； -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-； -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-； Het5-CO-C1-2알킬-； -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-； -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-； -C1-3알킬-NH-CO-Het27-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het28-CO-NH-를 나타내고；X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고；X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고；R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고；R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고；R3은 수소 또는 시아노를 나타내고；R6, R7, R13, R17 및 R19는 수소를 나타내고；R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고；R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고；L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고；Het1, Het2 및 Het17은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고；Het3, Het4 및 Het5는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고；Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고；Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고；Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐 치환체에 의해 임의로 치환되며；Het27 및 Het28은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.
