The present application provides methods and compositions for combination therapy with antiviral compounds for the treatment of poxvirus infections, such as orthopox virus infections. In one embodiment, a method of treatment of a poxvirus infection is provided that comprises administering to a host in need thereof cidofovir, cyclic cidofovir, or a salt, ester, or prodrug thereof in combination or alternation with at least a second anti-poxvirus agent. The second anti-poxvirus agent is, for example, a biologic, such as a pegylated interferon.Linvention concerne des méthodes et des compositions destinées au traitement combiné des infections à poxvirus telles que les infections à orthopoxvirus, par des composés antiviraux. Dans un mode de mise en oeuvre, la méthode de traitement dune infection poxvirus consiste à administrer à un hôte nécessitant un tel traitement, du cidofovir, du cidofovir cyclique, ou un sel, un ester, ou un promédicament de celui-ci, en combinaison ou en alternance avec au moins un second agent anti-poxvirus. Le second agent anti-poxvirus peut être par exemple un agent biologique, tel quun interféron pégylé.