DÉRIVÉS DE 6-(4-AMINO-3-MÉTHYL-2-OXA-8-AZASPIRO[4.5]DÉCAN-8-YL)-3-(2,3-DICHLOROPHÉNYL)-2-MÉTHYLPYRIMIDIN-4(3H)-ONE ET COMPOSÉS APPARENTÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PTPN11 (SHP2) POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
JONES, Philip,CZAKO, Barbara,CARROLL, Christopher L.,MANDAL, Pijus,CROSS, Jason
申请号：
USUS2019/045903
公开号：
WO2020/033828A1
申请日:
2019.08.09
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present invention relates to 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3H)-one derivatives and related compounds which are useful as inhibitors of PTPN11 (SHP2) for the treatment or prevention of cancer and other PTP-mediated diseases. A preferred compound is e.g. 6-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(Ra)-(2,3-dichloro-4-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)phenyl)-2,5-dimethylpyrimidin-4(3H)-one (example18b) with a IC50 of 3 nM in a PTPN11-E76K mutant enzyme inhibition assay.La présente invention concerne des dérivés de 6-(4-amino-3-méthyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]décan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophényl)-2-méthylpyrimidin-4(3H)-one et des composés apparentés qui sont utiles en tant qu'inhibiteurs de PTPN11 (SHP2) pour le traitement ou la prévention du cancer et d'autres maladies induites par PTP. Un composé préféré est, par exemple, le 6-((3S,4S)-4-amino-3-méthyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]décan-8-yl)-3-(Ra)-(2,3-dichloro-4-((1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)phényl)-2,5-diméthylpyrimidin-4(3H)-one (par exemple, 18b) avec IC50 de 3 nM dans un dosage d'inhibition d'enzyme mutante PTPN11-E76K.
