DÉRIVÉS DE 2-(2-ACRYLOYL-2,6-DIAZASPIRO[3.4]OCTAN-6-YL)-6-(1H-INDAZOL-4-YL)-BENZONITRILE ET COMPOSÉS APPARENTÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉINE KRAS G12C MUTANTE POUR L'INHIBITION DE MÉTASTASE TUMORALE
LI, Liansheng,LIU, Yuan,WU, Tao,FENG, Jun,REN, Pingda,LIU, Yi
申请号：
USUS2019/057694
公开号：
WO2020/086739A1
申请日:
2019.10.23
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present invention provides e.g. 2-(2-acryloyl-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(lH-indazol-4-yl)-benzonitrile and e.g. 2-(2-acryloyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)- benzonitrile derivatives and related compounds of formula (I) as inhibitors of G12C mutant KRAS protein for treating tumor metastasis. The present description discloses exemplary compounds (e.g. pages 53 to 90； table 1； compounds I-1 to I-141), pharmacological data (e.g. page 125 to 128； table 2； example 1) and synthesis thereof (e.g. pages 129 to 143； examples 2 to 7). Exemplary compounds are e.g. 2-(2-acryloyl-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-4- morpholinobenzonitrile (example 2； compound I-1) and 6-(2- acryloyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3-methoxy-2-(5-methyl-1H- indazol-4-yl)-4-morpholinobenzonitrile (example 7； compound I-84).La présente invention concerne des dérivés de, par exemple, 2-(2-acryloyl-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(lH-indazol-4-yl)-benzonitrile et de, par exemple, 2-(2-acryloyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)- benzonitrile ainsi que des composés apparentés de formule (I) utilisés en tant qu'inhibiteurs de la protéine KRAS G12C mutante pour le traitement de métastase tumorale. La présente invention concerne des exemples de composés (par exemple, pages 53 à 90 ； tableau 1 ； composés I-1 à I-141), de données pharmacologiques (par exemple, page 125 à 128 ； tableau 2 ； exemple 1) et leur synthèse (par exemple, pages 129 à 143 ； exemples 2 à 7). Des exemples de composés sont par exemple, 2-(2-acryloyl-2,6- diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(5-méthyl-1H-indazol-4-yl)-4- morpholinobenzonitrile (exemple 2 ； composé I-1) et 6-(2- acryloyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3-méthoxy-2-(5-méthyl-1H- indazol-4-yl)-4-morpholinobenzonitrile (exemple 7 ； composé I-84).
