UNIVERSIDADE DE COIMBRA;CENTRO DE NEUROCIENCIAS E BIOLOGIA CELULAR
发明人:
GONÇALVES PEREIRA NOBRE, Rui Jorge,MORGADO PEREIRA DE ALMEIDA, Luís Fernando
申请号：
IBIB2020/050141
公开号：
WO2020/144611A1
申请日:
2020.01.09
申请国别(地区):
IB
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present disclosure relates to a non-invasive and allele-specific treatment, in particular for Machado- Joseph disease (MJD). The present disclosure uses RNA silencing technology (e.g. RNA interference) against exonic single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ataxin-3 gene, encoding the dominant gain- of-function mutant ataxin-3 protein, thereby resulting in an effective treatment for MJD. For that purpose, highly-target specific gene silencing RNAs, whose anti-sense sequences are complementary to SNPs that are in linkage disequilibrium with the disease-causing expansion, were designed and tested. Furthermore, this disclosure also relates to a selected adeno-associated viral vector, in particular serotype 9 (AAV9) as a gene delivery vector, upon which the said double stranded RNAs can be delivered into the central nervous system (CNS) by minimally invasive routes (e.g. intravenous administration), since this particular serotype efficiently crosses the blood-brain barrier (BBB).La présente invention concerne un traitement non invasif et spécifique d'un allèle, en particulier pour la maladie de Machado-Joseph (MMJ). La présente invention utilise une technologie de silençage d'ARN (par exemple, l'interférence d'ARN) sur des polymorphismes mononucléotidiques exoniques (SNP) dans le gène ataxine-3, codant pour la protéine ataxine-3 mutante gain de fonction, ce qui permet d'obtenir un traitement efficace contre la MMJ. A cet effet, des ARN de silençage génique à cible très spécifique, dont les séquences anti-sens sont complémentaires des SNP qui sont en déséquilibre de liaison avec l'expansion provoquant la maladie, ont été conçus et testés. En outre, la présente invention concerne également un vecteur viral adéno-associé sélectionné, en particulier le Sérotype 9 (AAV9) en tant que vecteur d'administration de gène, sur lequel lesdits ARN double brin peuvent être administrés dans le système nerveux central (SNC) par des voies minimalement invasives (par exemple, une
