The emergence of mutations in tyrosine kinases following treatment of cancer patients with molecular-targeted therapy represents a major mechanism of acquired drug resistance. Here, we describe a mutation in the serpentine receptor, Smoothened (SMO), which results in resistance to a Hedgehog (Hh) pathway inhibitor in medulloblastoma. A single amino acid substitution in a conserved glutamic acid residue of SMO maintains Hh signaling, but results in the inability of the Hh pathway inhibitor, GDC-0449, to bind SMO and suppress the pathway. The invention provides screening methods to detect SMO mutations and methods to screen for drugs that specifically modulate mutant SMO exhibiting drug resistance.癌患者を分子標的治療で治療した後のチロシンキナーゼ中の突然変異の出現は、薬物耐性獲得の主要な機構を表す。ここで、本発明者らは、髄芽腫におけるヘッジホッグ（Ｈｈ）経路阻害剤に対する耐性をもたらす、セルペンチン受容体スムースンド（ＳＭＯ）の突然変異を記載する。ＳＭＯの保存されたグルタミン酸残基中の単一のアミノ酸置換は、Ｈｈシグナル伝達を維持するが、Ｈｈ経路阻害剤ＧＤＣ－０４４９がＳＭＯと結合して、この経路を抑制することを不能にさせる。本発明は、ＳＭＯ突然変異を検出するためのスクリーニング方法、及び薬物耐性を示す突然変異体ＳＭＯを特異的に調節する薬物のスクリーニング方法を提供する。
