The disclosed peptidomimetic macrocycles modulate the activity of BFL-1 or a BCL-2 family protein. BFL-1, an anti-apoptotic BCL-2 family member, blocks p53-mediated apoptosis and has oncogenic transforming activity. Peptidomimetic macrocycles, pharmaceutical compositions, and methods disclosed herein can be used for the treatment of disease in which BFL-1 or a BCL-2 family protein is over-expressed, such as cancer. In particular, BFL-1-modulating or a BCL-2 family protein-modulating peptidomimetic macrocycles disclosed herein can be applied in the setting of resistance to BCL-2 family inhibitors, which is often engendered by BFL-1 or BCL-2 family protein over-expression or hyper-activation.Linvention concerne des macrocycles peptidomimétiques qui modulent lactivité de la BFL-1 ou dune protéine de la famille BCL -2. La BFL -1, un membre de la famille BCL -2 anti-apoptotique, bloque lapoptose médiée par p53 et présente une activité de transformation oncogène. Des macrocycles peptidomimétiques, des compositions pharmaceutiques et des procédés de linvention peuvent être utilisés pour le traitement de maladies dans lesquelles la BFL -1 ou une protéine de la famille BCL -2 est surexprimée, telles que le cancer. En particulier, des macrocycles peptidomimétiques de modulation de BFL-1 ou de modulation dune protéine de la famille BCL -2 de la présente invention peuvent être appliqués dans le réglage de la résistance à des inhibiteurs de la famille BCL -2, qui est souvent engendrée par la surexpression ou lhyper-activation de la protéine de la famille BFL -1 ou BCL -2.
