INHIBITEURS DIMÈRES DE HAUTE AFFINITÉ DE PSD-95 EN TANT QUE NEUROPROTECTEURS EFFICACES CONTRE LES LÉSIONS CÉRÉBRALES LIÉES À UNE ISCHÉMIE ET POUR LE TRAITEMENT DE LA DOULEUR
The invention provides novel potent inhibitors of the ternary protein complex of nNOS, PSD-95, and the NMDA receptor and pharmaceutical compositions comprising the inhibitors for prophylaxis and/or treatment of excitotoxic-related disease and chronic pain conditions in a subject. The inhibitors are dimeric PSD-95 inhibitors comprising a first peptide or peptide analogue linked to a second peptide or peptide analogue by a linker, wherein the first and the second peptide or peptide analogue comprise at least four amide-bonded residues having a sequence YTXV or YSXV, wherein a. Y is selected from among E, Q, and A, or an analogue thereof, and b. X is selected from among A, Q, D, N, N-Me-A, N-Me-Q, N-Me-D, and N-Me-N or an analogue thereof, and wherein a Cell Penetrating Peptide (CPP) is linked to the linker or to an amino acid side chain of the first and second peptide or peptide analogue. The linker can be a PEG or NPEG linker.La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs puissants du complexe protéique ternaire comprenant nNOS, PSD-95, et le récepteur NDMA et des compositions pharmaceutiques comprenant les inhibiteurs pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une maladie liée à l'excitotoxicité et des conditions de douleurs chroniques chez un sujet. Les inhibiteurs sont des inhibiteurs dimères de PSD-95 comprenant un premier peptide ou un analogue peptidique lié à un second peptide ou un analogue peptidique par un lieur, les premier et second peptides ou analogues peptidiques comprenant au moins quatre résidus à liaison amide ayant une séquence YTXV ou YSXV, dans lesquelles a. Y est choisi parmi E, Q, et A, ou un analogue de ceux-ci, et b. X est choisi parmi A, Q, D, N, N-Me-A, N-Me-Q, N-Me-D, et N-Me-N ou un analogue de ceux-ci, et dans lesquelles un peptide de pénétration cellulaire (CPP) est lié au lieur ou à une chaîne latérale d'acides aminés des premier et second peptides ou analogues peptidiques. Le lieur peut être un lieur PEG ou un lieur NPEG.
