HONG, Vu Phong,MEZO, Adam R.,SALAS, Joe,PETERS, Robert
申请号：
USUS2013/044841
公开号：
WO2013/185113A1
申请日:
2013.06.07
申请国别(地区):
WO
年份:
2013
代理人:
摘要：
The present disclosure provides protease-activatable procoagulant compounds comprising a procoagulant polypeptide, e.g., a procoagulant peptide and/or clotting factor, and a linker comprising a protease-cleavable substrate (e.g., a synthetic thrombin substrate) and a self-immolative spacer (e.g., p-amino benzyl carbamate). Upon cleavage of the protease-cleavable substrate by a protease (e.g., thrombin), the self-immolative spacer cleaves itself from the procoagulant polypeptide such that the polypeptide is in an underivatized and active form. Also provided are pharmaceutical compositions, methods for treating bleeding disorders using the disclosed compounds, methods of enhancing in vivo efficacy of procoagulant polypeptides, methods of increasing the efficacy of proteolytic cleavage of compounds comprising procoagulant polypeptides, methods of activating procoagulant polypeptides, and methods of releasing a procoagulant polypeptide from a heterologous moiety such as PEG.La présente invention concerne des composés pro-coagulants, activables par une protéase, qui comportent un polypeptide pro-coagulant, par exemple un peptide pro-coagulant et/ou un facteur de coagulation, et un lieur comportant un substrat pouvant être clivé par une protéase (par exemple un substrat thrombine synthétique) et un espaceur auto-sacrificiel (par exemple le p-amino benzyl carbamate). Lors du clivage du substrat pouvant être clivé par une protéase (par exemple la thrombine), lespaceur auto-sacrificiel se clive lui-même à partir du polypeptide pro-coagulant de telle sorte que le polypeptide est dans une forme non dérivée et active. Linvention concerne également des compositions pharmaceutiques, des méthodes de traitement de troubles hémorragiques à laide des composés de linvention, des procédés damélioration de lefficacité in vivo de polypeptides pro-coagulants, des procédés daugmentation de lefficacité du clivage protéolytique de composés comportant des polypeptides pro-coagulants, des proc
